Como população dos Andes ingere arsênio sem se intoxicar

Em qualquer outro contexto, consumir água com uma concentração de arsênio muito acima dos níveis recomendados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) representaria um sério risco à saúde. Mas em San Antonio de los Cobres, no altiplano do noroeste argentino, a mais de 3,7 mil metros de altitude, essa tem sido, durante séculos – e provavelmente milênios –, uma condição cotidiana de vida.

Antes da instalação de um sistema de filtragem em 2012, a água da localidade continha cerca de 200 microgramas de arsênio por litro. Detalhe: o limite recomendado pela OMS é de apenas 10. Ainda assim, trata-se de uma região ocupada por seres humanos há pelo menos 7 mil anos, talvez até 11 mil. A pergunta inevitável é: como isso é possível?

O arsênio não é exatamente um veneno de risco desprezível. A exposição crônica está associada a câncer, lesões cutâneas, malformações congênitas e morte prematura. Uma vez no organismo, ele é processado por enzimas que o transformam em diferentes compostos químicos.

Mas nem todos têm o mesmo efeito. O composto monometilado, ou MMA, é particularmente tóxico, enquanto o dimetilado, conhecido como DMA, é mais facilmente eliminado pela urina. O problema é que, na maioria das pessoas, o metabolismo do arsênio gera proporções relativamente altas desse composto intermediário mais nocivo antes de transformá-lo na forma que o organismo consegue excretar com mais facilidade.

Um gene-chave na resistência ao arsênio

Em meados da década de 1990, um estudo identificou na população feminina dessa região um processamento incomum do arsênio: o organismo acumulava menos do derivado mais tóxico e avançava com maior eficiência para a forma eliminável pela urina. Em outras palavras, o metabolismo do arsênio era excepcionalmente eficiente entre as mulheres estudadas.

Durante anos, o fenômeno permaneceu como uma curiosidade bioquímica. Mas, em 2015, uma equipe liderada pelas biólogas evolutivas Carina Schlebusch e Lucie Gattepaille, da Universidade de Uppsala, publicou na revista especializada Molecular Biology and Evolution uma possível explicação genética.

Para investigar, os cientistas analisaram o DNA de 124 mulheres de San Antonio de los Cobres e compararam os dados com os de populações do Peru e da Colômbia. O que encontraram foi revelador.

Os cientistas concentraram uma parte central da explicação em torno do AS3MT, um gene essencial no metabolismo do arsênio. Em seu entorno, detectaram variantes cuja presença se relacionava a um processamento biológico mais eficiente do metaloide. Essas variantes apareciam com muito mais frequência nos habitantes de San Antonio de los Cobres do que em populações geneticamente semelhantes do Peru e da Colômbia, regiões onde os níveis ambientais de arsênio são muito menores, segundo o estudo.

A análise revelou ainda sinais claros do que os geneticistas chamam de “varredura seletiva”, a marca deixada pela seleção natural quando um traço é rapidamente favorecido em uma população. Em termos simples, esse padrão sugere que as variantes protetoras do gene AS3MT podem ter conferido uma vantagem em ambientes com altos níveis de arsênio. Com o passar das gerações, essa vantagem teria feito com que tais variantes se tornassem cada vez mais frequentes na população.

“A adaptação para tolerar o arsênio como fator de estresse ambiental provavelmente impulsionou um aumento na frequência de variantes protetoras de AS3MT”, escreveu a equipe em seu estudo, que classificou o achado como “a primeira evidência de adaptação humana a uma substância química tóxica”.

Adaptação ao arsênio em outras populações andinas

Trata-se de um caso isolado? Os dados sugerem que não. Um estudo posterior, publicado na Chemosphere em 2022, examinou populações indígenas dos Andes bolivianos – grupos aimará-quéchua e uru – e encontrou sinais igualmente fortes de seleção positiva perto do mesmo gene. De fato, os bolivianos apresentavam a maior frequência já registrada de alelos associados a um metabolismo eficiente do arsênio, e o sinal de seleção estava entre os 0,5% mais intensos de todo o genoma.

Tudo isso aponta para o fato de que a adaptação ao arsênio não é um fenômeno local nem pontual, mas um processo evolutivo que pode ter ocorrido em paralelo em diferentes comunidades andinas expostas durante gerações ao mesmo veneno natural. Quando a pressão ambiental persiste por séculos, a evolução pode favorecer adaptações semelhantes em populações submetidas a pressões ambientais comparáveis.

A epigenética – muito além do DNA

A evolução humana, no entanto, nem sempre implica mudanças diretas no DNA. Além das mutações hereditárias, existem os chamados mecanismos epigenéticos, que modificam a forma como os genes são ativados ou silenciados em resposta ao ambiente. Essas alterações não mudam a sequência genética e podem ser mais flexíveis, já que nem sempre são transmitidas de forma estável entre gerações.

Alguns geneticistas passaram a olhar justamente nessa direção, enquanto outros buscavam respostas no código do genoma. Mais recentemente, por exemplo, pesquisadores da Universidade de Emory se perguntaram se a adaptação andina à altitude – um enigma em si, já que os povos andinos não possuem o mesmo “gene da altitude” identificado nos tibetanos – poderia estar escrita não tanto no DNA, mas na forma como ele se expressa.

Para explorar essa hipótese, eles examinaram as marcas epigenéticas distribuídas ao longo do DNA em 39 participantes de dois ambientes muito diferentes: os Andes equatorianos, representados pelos kichwa, e a bacia amazônica, representada pelos ashaninca.

O estudo, publicado na revista Environmental Epigenetics, detectou mudanças epigenéticas em genes relacionados ao funcionamento do sistema vascular e do músculo cardíaco, além de sinais na via PI3K/AKT, um circuito biológico envolvido em processos como o crescimento muscular e a formação de novos vasos sanguíneos.

Segundo os pesquisadores, essas diferenças epigenéticas poderiam ajudar a explicar alguns traços fisiológicos característicos das populações andinas de grande altitude, como o espessamento das paredes arteriais e o aumento da viscosidade do sangue. Ambos poderiam estar relacionados à adaptação fisiológica à hipóxia – a escassez de oxigênio típica da altitude –, embora também tenham sido associados a um risco maior de hipertensão pulmonar.

“Os achados são particularmente interessantes porque não estamos vendo esses sinais fortes no genoma, mas quando observamos o metiloma, essas mudanças aparecem”, explica John Lindo, professor de antropologia da Emory e autor principal do estudo, em um comunicado da instituição.

Além do caso específico, as mudanças epigenéticas podem constituir uma resposta mais flexível ao ambiente e nem sempre são transmitidas de forma estável entre gerações. O fato de essas modificações aparecerem em populações cuja presença nas terras altas andinas remonta a quase 10 mil anos levanta uma questão importante: até que ponto a epigenética desempenha um papel constante na adaptação humana a ambientes extremos?

Modelo tibetano: outra solução evolutiva

Para compreender melhor como os seres humanos se adaptam à vida em grandes altitudes, vale observar outro laboratório natural da evolução: o planalto tibetano. Ali, a evolução parece ter seguido um caminho diferente.

Um estudo publicado recentemente na revista PNAS, liderado pela antropóloga Cynthia Beall, da Universidade Case Western Reserve, analisou 417 mulheres tibetanas entre 46 e 86 anos, vivendo a altitudes entre 3 mil e 4 milmetros no Alto Mustang, no Nepal. O objetivo era identificar quais características fisiológicas se associavam a maior sucesso reprodutivo, um dos indicadores mais diretos de adaptação evolutiva.

O resultado não foi o que muitos esperavam. As mulheres com mais filhos – algumas chegaram a ter 14 – não apresentavam níveis excepcionalmente altos de hemoglobina. Pelo contrário, mantinham níveis próximos da média, mas com maior saturação de oxigênio no sangue.

Essa combinação está associada a uma maior eficiência no transporte de oxigênio sem engrossar o sangue, evitando assim a sobrecarga do coração. Além disso, as mulheres mais fecundas apresentavam maior fluxo sanguíneo para os pulmões e ventrículos cardíacos mais largos, características que melhoram a eficiência do sistema circulatório em condições de hipóxia.

Parte dessa adaptação tem uma origem inesperada. Uma variante do gene EPAS1, que regula a concentração de hemoglobina e é característica das populações tibetanas, parece ter sido herdada dos denisovanos, uma espécie humana extinta que viveu na Sibéria há cerca de 50 mil anos. Seus descendentes a teriam disseminado ao migrar para o planalto tibetano.

“A adaptação à hipóxia em grande altitude é fascinante porque o estresse é grave, todos o experimentam da mesma forma em uma determinada altitude e ele é quantificável”, explicou Beall à publicação Science Alert. “É um belo exemplo de como e por que nossa espécie apresenta tanta variação biológica.”

Considerados em conjunto, esses estudos traçam um panorama que desafia a ideia de que a evolução humana seja um processo encerrado. Pelo contrário, sugerem que nossa espécie continua a se adaptar aos ambientes em que vive.

Nos Andes, populações expostas durante milhares de anos a toxinas naturais e à escassez de oxigênio desenvolveram respostas genéticas, epigenéticas e fisiológicas distintas. No Tibete, diante do mesmo desafio da hipóxia, a evolução seguiu uma via genética diferente. A biologia humana, ao que tudo indica, continua negociando com o ambiente.